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340;传染性疾病.马尔堡出血热是最早被发现的一种丝状病毒感染,该病虽然起源于非洲,但却是在欧洲被首先发现的.1967年,德国马尔堡一个实验室的工作人员,为了研制脊髓灰质炎疫苗,接触了来自乌干达的带有马尔堡病毒的非洲绿猴而感染,出现了发热,头痛,呕吐及内脏出血等症状.之后,该病通过与携带病毒的猴子或者患者直接接触而传播,最终导致包括德国马尔堡,法兰克福和南斯拉夫贝尔格莱德的31人感染发病,7人死亡.此后,在南非,肯尼亚和津巴布韦等国也发现了马尔堡病毒感染的病例.21世纪初,马尔堡病毒分别在刚果和安哥拉爆发流行,感染和死亡人数均达到了上百人[3].
马尔堡出血热出现差不多10年后的1976年,扎伊尔(今刚果民主共和国)北部小镇杨布库(Yambuku)的多名患者因为发热,头痛,腹泻,呕吐和内脏出血等症状而死亡,这种疾病很快在附近的村庄和城镇蔓延开来.当时的医疗专家以流经杨布库附近的一条小河——埃博拉河的名字,将这种类似马尔堡病毒感染的传染病命名为埃博拉出血热,现在称为埃博拉病.几乎与此同时,在苏丹南部地区也出现了埃博拉病的疫情.扎伊尔和苏丹的此次埃博拉病大流行,导致了上百人感染,病死率高达90%,被世界卫生组织认为是仅次于狂犬病的死亡率最高的传染病[4,5].
目前,人们知道非洲绿猴和猩猩等灵长类动物是人类感染马尔堡病毒和埃博拉病毒等丝状病毒的源头,在我国和西班牙等国家的一些蝙蝠体内也检测到了丝状病毒感染的迹象[6],而且丝状病毒还可以感染小鼠,仓鼠和豚鼠等啮齿类动物制成动物感染模型[7,8].可至今仍然没有找到丝状病毒的自然宿主,对其流行与传播的具体细节还存在着很多的疑问.
丝状病毒的生物学特性
埃博拉病毒和马尔堡病毒属于单股负链RNA病毒(Mononegavirales)丝状病毒科(Filoviridae),该科病毒病毒因外形呈丝状而得名,直径通常为约80nm,但长度却很长,最长可达14000nm,表面可有瘤状突起,外形类似我国古代的"如意"[9].目前,丝状病毒科只有埃博拉病毒和马尔堡病毒两个属[10],这两个属的病毒外形及致病性基本相同,只是抗原性不同,可以通过血清学实验进行区别.
埃博拉病毒属一共包括四种病毒:分别是扎伊尔埃博拉病毒,苏丹埃博拉病毒,塔伊森林埃博拉病毒和雷斯顿埃博拉病毒.其中,扎伊尔埃博拉病毒和苏丹埃博拉病毒是引起1976年埃博拉病的主要病原体,可以引起典型的埃博拉病,并且可以导致爆发流行.另外两种埃博拉病毒对人类的健康威胁则较小.塔伊森林埃博拉病毒,也曾被称为科特迪瓦埃博拉病毒,对人具有感染能力,却并不致命.1990年,美国弗吉尼亚州雷斯顿市的实验室在一批来自菲律宾的食蟹猴体内发现了一种新型的埃博拉病毒——雷斯顿(Reston)埃博拉病毒.通过溯源研究,人们在菲律宾当地的一些猪身上,也找到了这种埃博拉病毒的感染迹象,这也是迄今为止唯一一种源自亚洲的埃博拉病毒[11].虽然,雷斯顿埃博拉病毒可以导致猪的感染性病变,但是很少感染人,也不会引起人类出现任何症状,是一种对人安全的埃博拉病毒.2016年,在我国上海的农场中死亡的猪体内也曾经检测到雷斯顿埃博拉病毒的感染[12].
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丝状病毒的基因组包括7个基因,从3'到5'分别为核心蛋白,病毒蛋白35(virionprotein,VP35)VP40,糖蛋白(glycoprotein,GP)VP30,VP24,RNA依赖的RNA聚合酶基因(L)[9,13].其中,除了糖蛋白以外的基因都是单顺反子,只各自编码1个结构蛋白.这些基因编码的产物中,RNA聚合酶(L),VP30和VP35构成了病毒的复制核心,其中VP35还具有拮抗宿主干扰素作用的功能[14],VP40是病毒的基质蛋白,主要参与病毒颗粒的形成[15],VP24是构成病毒膜结构的蛋白,也具有干扰干扰素功能的作用[16],糖蛋白(GP)是唯一一种跨膜蛋白并构成了病毒的刺突.埃博拉病毒的一个与众不同的特点是可以产生大量的可溶性糖蛋白,并通过宿主细胞大量分泌[9].
埃博拉病毒的致病机理
由于对埃博拉患者进行密切的观察非常困难,对于埃博拉病的症状描述具有异质性.埃博拉病的潜伏期为2~21d(平均为4~10d),初起症状为寒战,发热,全身不适和肌痛,继而出现多系统性感染症状,主要包括:消化系统症状(食欲不振,恶心,呕吐,腹痛和腹泻),呼吸系统症状(咳嗽,流涕,胸痛和气短),循环系统症状(结膜充血,低血压和水肿),神经系统症状(头痛,精神混乱和昏迷)以及极度衰弱等全身性症状[17].特别是在埃博拉病的发病极期,会出现皮肤出血点,瘀斑,静脉注射部位出血不止和黏膜出血等凝血障碍.在疾病的后期,患者可出现休克,抽搐和严重的代谢紊乱.实验室检查表明,在埃博拉病的过程中,白细胞计数显着下降,一般低于1000个/μL,淋巴细胞和白细胞计数降低,核左移,血小板计数降低到10000~50000个/μL,在疾病后期,由于继发的细菌感染,白细胞计数可以显着升高.同时,患者还会出现转氨酶升高,高蛋白血症和蛋白尿等生化指标的紊乱.凝血酶原和部分凝血活酶时间延长往往表明患者出现了弥散性血管内凝血(DIC)[10,18-19].多数埃博拉病死亡的患者于发病后6~16d死于低血容量休克和多器官功能衰竭.孕妇和母亲患病的儿童感染埃博拉病的症状更严重,死亡率更高.扎伊尔埃博拉病毒感染的死亡率为60%~90%,而苏丹埃博拉病毒感染的死亡率为30%~60%.埃博拉病患者可以发生肌炎,复发性肝炎,精神分裂和葡萄膜炎等并发症,使其恢复的时间变长.
埃博拉病毒可以感染单核/巨噬细胞,树突状细胞,内皮细胞,纤维母细胞,肝细胞,肾上腺皮质细胞和多种表皮细胞,并可以在这些细胞内复制[20-26].研究表明,单核/巨噬细胞和树突状细胞等抗原提呈细胞是埃博拉病毒初期感染的主要细胞,这些被感染的细胞可以通过淋巴循环将病毒带到肝和脾,并可以继续通过血液循环将病毒播散到全身各个器官和组织[25,27].淋巴结,脾和胸腺淋巴组织是埃博拉病病变最严重的部位,淋巴细胞本身虽然并不会被埃博拉病毒感染,但是,在这些淋巴组织中的淋巴细胞却大量的发生凋亡或者坏死.2000年,对乌干达埃博拉病患者的研究中发现,死亡患者体内的循环T细胞数量下降的程度远远超过了幸存患者T细胞数量下降的幅度[28].对食蟹猴的研究结果表明,埃博拉病感染导致的数目下降的主要淋巴细胞亚群是T细胞和NK细胞[21].目前,一般认为埃博拉病患者体内T细胞减少的机制,可以分为微环境改变和病毒直接作用两个方面.埃博拉病患者的淋巴组织中,肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNFrelatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)和Fas介导的淋巴细胞凋亡途径异常激活,树突状细胞功能障碍和可溶性免疫中介分子产生异常等,改变了淋巴细胞生存的微环境,可导致淋巴细胞大量减少[28-32].另一方面,丝状病毒糖蛋白羧基端具有的免疫抑制结构域也可能导致淋巴细胞的大量减少[33-35].
内皮细胞是埃博拉病毒损伤的重要靶细胞,一般认为,病毒的糖蛋白GP可以导致内皮细胞功能障碍,从而损伤内皮细胞的结构,这是埃博拉病发生出血症状的主要原因[36].但是,在早期研究中并未能在组织解剖中发现血管内皮损伤的证据[37].最近在食蟹猴感染模型中有人发现扎伊尔埃博拉病毒很少感染内皮细胞,并且只有在疾病的终末期才会感染内皮细胞[25].这也可能是为何埃博拉病的患者一般只在终末期才出现严重出血症状的原因.
埃博拉病毒不仅可以感染富含单核/巨噬细胞的淋巴组织,而且肝和肾上腺也是其重要的靶器官,从而可以导致不同程度的肝坏
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